Vương Hỉ Thư tuổi còn trẻ trở thành Hoàng hậu, dung mạo xuất chúng, hành xử đoan chính rất cẩn trọng. Dầu vậy, Vạn Lịch đế chỉ tôn trọng bà, chứ không hoàn toàn sủng ái hoàng hậu.

Năm Vạn Lịch năm thứ 10 (1582), Vương hoàng hậu sinh hạ Hoàng trưởng nữ Vinh Xương công chúa (榮昌公主). Vương hoàng hậu sinh hạ Công chúa thì thường phát bệnh, về sau bà không thể hoài long thai cho Vạn Lịch Đế được nữa.

Năm Vạn Lịch năm thứ 21 (1593), xảy ra sự kiện Tranh quốc bổn (争国本), các đại thần dâng sớ yêu cầu lập Hoàng trưởng tử Chu Thường Lạc làm Hoàng thái tử. Cuối cùng, do sự can thiệp của Từ Thánh hoàng thái hậu, lấy lý do Vạn Lịch Đế và Vương hoàng hậu đang tuổi thịnh niên, có thể sinh Đích hoàng tử, bác bỏ yêu cầu của các đại thần.

Năm Vạn Lịch năm thứ 24 (1596), Vinh Xương công chúa hạ giá lấy Dương Xuân Nguyên (杨春元). Cùng năm đó, Khôn Ninh cung (坤宁宫) là cung của Hoàng hậu bị hỏa hoạn, lây sang đến Càn Thanh cung (乾清宫) của Hoàng đế. Vì vậy, Đế hậu buộc phải dời đến Khải Tường cung (启祥宫). Từ đó, Vạn Lịch Đế hễ dự yến tiệc, Hoàng hậu đều hầu bên cạnh không rời.

Năm Vạn Lịch năm thứ 25 (1597), Lý Quý phi qua đời sau khi sinh hạ Hoàng thất tử Chu Thường Doanh (朱常瀛), một người con khác của Lý Quý phi là Chu Thường Nhuận (朱常润) cũng mới lên 3 tuổi. Nhân đó Vương hoàng hậu không có hoàng tử, công chúa đã hạ giá, Vạn Lịch đế bèn giao cả hai vị Hoàng tử cho Vương hoàng hậu chăm nom.

Vương hoàng hậu quán chủ Hậu cung, rất được Từ Thánh hoàng thái hậu yêu quý. Nhân vì Vạn Lịch Đế sủng ái Trịnh quý phi, nhưng Vương hoàng hậu cũng không gièm pha đố kỵ. Bà hành xử đoan chính, ôn hòa, chu toàn, dần khiến Vạn Lịch Đế nể trọng.